データセット#

IMPC Data Release 20.1（2023年12月）

• 表現型解析後の8,707遺伝子のうち、1,311遺伝子が解析対象。
  これはヒトMendelian疾患に対応するオルソログ遺伝子のうち、PhenoDigm計算が可能でスコア>0を示した群である。

1. ヒト疾患の特徴とマウスモデルの再現性（A-C）#

TIP

Fig2. A-Cは、「ヒト疾患側の特性」がPhenodigmスコアにどう影響するかを解析している

目的：どのような種類のヒト疾患がマウスで再現されやすいかを明らかにする

• A：疾患カテゴリー別のマッチ度（どの疾患領域でPhenoDigmマッチが多いか）

「どの疾患カテゴリーでPhenoDigmマッチが有意に多いか」を比較
→ 内分泌系疾患で最もマッチ率が高く、呼吸器疾患で最も低い傾向を示す

疾患カテゴリーごとに 2×2 の分割表を作り、オッズ比を計算

WARNING

PhenoDigmマッチ率は疾患領域の測定カバレッジに依存している。
呼吸器疾患はIMPCでの測定項目が少ないためマッチ率が低く出る傾向がある。

• B：疾患カテゴリーごとのPhenoDigmスコア分布

マッチが得られた疾患について、PhenoDigmスコア（マウス–ヒト類似度％）の分布を疾患カテゴリー別に比較

→ 疾患領域によってスコア分布が異なり、内分泌・代謝系では高スコアが多い傾向を示す

• C：遺伝形式（顕性・潜性）別のマッチ率比較

疾患の遺伝形式（AD vs AR）によるPhenoDigmマッチ率を比較

→ とくに有意差はない

2. マウスとヒトの表現型数・一致度の関係（D-F）#

TIP

Fig2.D-Fは、「表現型の記録の多寡」がPhenodigmスコアにどう影響するかを解析している

• D：マッチあり・なしの間でのMP数・HPO数の比較

• マウス側（MP項目数）：マッチあり群で有意に多い

• ヒト側（HPO項目数）：マッチなし群で多い傾向

NOTE

• マウスで多くの表現型が記録されているほど、マッチしやすい
• ヒト疾患の症状が多すぎる（多面的すぎる）ほど、完全一致しにくい

• E：PhenoDigmスコアとMP数・HPO数の相関分析

• MP数とスコア：弱い正の相関（r > 0）
  → マウス表現型が多いほどスコアがやや高くなる。

• HPO数とスコア：弱い負の相関（r < 0）
  → ヒト疾患のHPO項目が多いほどスコアが下がる傾向。

NOTE

• マウス側では「表現型が多い＝多面的＝ヒト疾患に似る確率が上昇」。
• ヒト側では「症候が多すぎる＝完全一致が難しい」。
• この傾向は、PhenoDigmが「共通項の割合（intersection / union）」を基準にスコア化しているためである。

3. マウス遺伝型・表現型の網羅性とマッチ率（G-H）#

TIP

Fig2.G, Hは、「マウス側の実験条件・データ量」がPhenodigmスコアにどう影響するかを解析している

• G：PhenoDigmマッチを説明するロジスティック回帰モデル

PhenoDigmマッチ（=マウス–ヒト間で類似スコア > 0）を二値変数とし、
それを説明する要因（マウスモデル・疾患・遺伝子の特徴）を統計的に定量化したもの。

• H：完了した表現型試験数・有意な表現型数とマッチ率の関係

• 弱い正の相関
  → 試験数が多いほど表現型が多く検出される傾向はあるが、ばらつきが大きい。

• 多くの試験を完了しているマウスラインほど、当然ながら異常検出機会が多い。
  しかし、単純に「試験数＝表現型数」ではないため、表現型の検出には遺伝子固有の効果や測定系の感度も影響する。

NOTE

HはあまりPhenodigmと関係ないかも…？

NOTE

Fig3はIMPCの紹介なので省略。